NODUL TIROID

Diagnosis dan Penatalaksanaan Nodul Tiroid

Alwi Shahab

Subbagian Metabolik Endokrin, Bagian Penyakit Dalam

FK Unsri / RSU Dr.Mohammad Hoesin Palembang

Pendahuluan

Penyakit nodul kelenjar tiroid umum ditemukan dimasyarakat. Risiko untuk mengalami nodul tiroid diperkirakan sebesar 5 – 10 % dan lebih sering ditemukan pada wanita dibandingkan pria. Walaupun secara umum sering ditemukan, namun keganasan kelenjar tiroid hanya terjadi pada sekitar 0,004% dari populasi setiap tahun atau sebanyak 12.000 kasus baru pertahun. Pendekatan rasional dalam penatalaksanaan nodul tiroid didasarkan kepada kemampuan untuk membedakan kasus jinak yang lebih banyak ditemukan dari kasus ganas dengan cara yang mudah dan murah.¹⁾

Evaluasi diagnostik

Anamnesis dan pemeriksaan fisik ²⁾

Anamnesis dan pemeriksaan fisik yang teliti merupakan dasar penatalaksanaan nodul tiroid. Ada beberapa patokan dalam anamnesis dan pemeriksaan fisik yang mendukung kemungkinan kearah keganasan pada nodul tiroid, yaitu antara lain :

· Usia kurang dari 20 tahun atau lebih dari 70 tahun

· Gender pria

· Disertai gejala2 disfagi atau disfoni

· Adanya riwayat radiasi leher

· Adanya riwayat karsinoma tiroid sebelumnya

· Nodul yang padat, keras dan sulit digerakkan

· Adanya limfadenopati servikal

Beberapa patokan yang mengarahkan diagnosis nodul tiroid jinak, antara lain :

· Ada riwayat keluarga menderita penyakit otoimun (Hashimoto thyroiditis)

· Ada riwayat keluarga menderita nodul tiroid jinak

· Adanya disfungsi hormone tiroid (hipo atau hipertiroidisme)

· Nodul yang disertai rasa nyeri

· Nodul yang lunak dan mudah digerakkan

· Struma multinodosa tanpa adanya nodul yang dominan

Evaluasi laboratorik ²⁾

Tahap awal pemeriksaan laboratorium yang sangat penting dilakukan adalah TSH sensitive (TSHs), untuk menjaring adanya hipertiroidisme atau hipotiroidisme, disamping pemeriksaan kadar T4 dan T3 serum (bila kadar TSH berada dalam batas normal rendah atau normal tinggi). Pada kebanyakan kasus nodul tiroid soliter, kadar TSH berada dalam batas normal. Pada keadaan ini tidak diperlukan pemeriksaan laboratorium tambahan kecuali bila ada kecurigaan terhadap penyakit otoimun (Hashimoto thyroiditis). Bila terdapat riwayat keluarga atau pada pemeriksaan fisik ditemukan kecurigaan terhadap Hashimoto thyroiditis, maka perlu dilakukan pemeriksaan kadar anti-TPO antibody dan anti-Tg antibody. Namun adanya Hashimoto thyroiditis tidak menutup kemungkinan untuk terjadinya keganasan.

Studi pencitraan (imaging studies) ³⁾

Pada beberapa rumah sakit, scanning tiroid merupakan studi pencitraan yang rutin dilakukan sebagai evaluasi awal terhadap nodul tiroid. Teknik ini dilakukan untuk membedakan nodul tiroid sebagai hot, warm atau cold nodule berdasarkan ambilan terhadap isotop radioaktif. Hot nodule menunjukkan nodul yang berfungsi secara otonom, warm nodule menunjukkan fungsi tiroid yg normal sedangkan cold nodule menunjukkan jaringan tiroid yang hipofungsi atau non fungsional. Hot nodule jarang mengalami keganasan, sedangkan warm atau cold nodule mempunyai kecenderungan ganas pada 5 sampai 8 % kasus. Dengan berkembangnya teknologi pencitraan, maka USG saat ini merupakan teknik yang sangat sensitive dalam menentukan ukuran dan jumlah nodul tiroid. Namun USG tidak dapat membedakan antara nodul tiroid jinak maupun ganas, serta tidak dianjurkan untuk digunakan sebagai bagian rutin dari evaluasi diagnosis awal nodul tiroid soliter. Ultrasonografi tiroid baru bermanfaat dalam kasus2 tertentu bila digunakan sebagai pemandu pada BAJAH. CT scan atau MRI juga tidak dianjurkan untuk evaluasi awal karena biayanya mahal. Kedua pemeriksaan ini baru bermanfaat dalam mengevaluasi adanya massa tiroid substernal.

Biopsi Aspirasi Jarum Halus (BAJAH) atau (Fine-needle aspiration biopsy = FNAB) ⁴⁾

Biopsi Aspirasi Jarum Halus (BAJAH) merupakan tahapan paling penting dalam evaluasi diagnostik nodul tiroid. Saat ini sejumlah studi membuktikan bahwa BAJAH merupakan prosedur diagnostik yang sangat akurat, dengan sensitivitas lebih dari 80 % serta spesifisitas lebih dari 90%. Ketepatan BAJAH dalam menegakkan diagnosis nodul tiroid sangat tergantung dari ketrampilan dokter dalam melakukan biopsi dan pengalaman serta penilaian dari ahli sitopatologi. BAJAH juga sangat murah bila dibandingkan dengan pemeriksaan pencitraan dan USG. Beberapa studi melaporkan bahwa penggunaan BAJAH sebagai pemeriksaan rutin dalam megevaluasi nodul tiroid dapat mengurangi angka kebutuhan tiroidektomi diagnostik sebesar 20 sampai 50%, sementara hasil diagnosis yang mendukung kearah keganasan pada spesimen jaringan tiroid melalui BAJAH meningkat sebesar 15 sampai 45%. Hasil pemeriksaan sitopatologi dari BAJAH dapat mendiagnosis nodul tiroid dalam beberapa kategori, antara lain : ganas, jinak, tiroiditis, neoplasma follikuler, suspicious atau non diagnostik. Pada kategori ganas, BAJAH dapat membedakan karsinoma papiller, karsinoma meduller, karsinoma anaplastik dan karsinoma metastatik ke kelenjar tiroid serta limfoma maligna.

BAJAH juga dapat membantu menegakkan diagnosis nodul koloid, Hashimoto thyroiditis dan subacute thyroiditis. Salah satu kelemahan BAJAH adalah bila hasil aspirasi menunjukkan keadaan hiposeluler dan pada aspirat yang banyak mengandung sel-sel folikel. Aspirat yang hiposeluler dapat terjadi pada nodul kistik atau berhubungan dengan kesalahan teknik biopsy. Untuk mengurangi kemungkinan kesalahan, sebaiknya BAJAH dilakukan dengan bimbingan atau panduan USG. Aspirat yang banyak mengandung sel-sel folikel menunjukkan adanya neoplasma folikuler, namun BAJAH tidak dapat membedakan antara neoplasma folikuler jinak dan neoplasma folikuler ganas. Disamping itu aspirat yang banyak mengandung sel-sel Hurthle dapat menunjukkan neoplasma sel Hurthle jinak atau ganas serta beberapa kasus tiroiditis Hashimoto.

Penatalaksanaan ⁴⁾

Hal yang paling penting dalam melakukan evaluasi diagnosis nodul tiroid soliter meliputi anamnesis dan pemeriksaan fisik yang teliti, pemeriksaan kadar TSH serta BAJAH. Penatalaksanaan selanjutnya sangat tergantung dari hasil diagnosis sitopatologi dari spesimen yg diperoleh melalui BAJAH. Bila hasilnya menunjukkan keganasan maka merupakan indikasi untuk tindakan operatif, kecuali pada limfoma maligna yang tidak memerlukan tindakan operatif serta pada karsinoma anaplastik. Pada kebanyakan kasus nodul tiroid jinak sebaiknya dilakukan pemantauan secara periodik tanpa harus selalu dirujuk kebagian bedah. Walaupun angka kejadian false-negative dari hasil BAJAH rendah, namun kebanyakan dokter merekomendasikan FNA ulang untuk konfirmasi diagnosis 6 sampai 12 bulan setelah diagnosis nodul tiroid jinak ditegakkan atau bila terjadi perubahan karakteristik nodul pada pemantauan. Tindakan operatif terhadap nodul tiroid jinak diindikasikan pada pasien2 yang mempunyai gejala-gejala seperti disfagi atau disfoni yang menunjukkan adanya penekanan jaringan sekitar atau bila ada alasan kosmetik. Bila hasil aspirasi non diagnostik, perlu dilakukan aspirasi ulang yang sebaiknya dibawah bimbingan USG. Nodul tiroid yang pada hasil aspirasi ulang masih menunjukkan hasil non diagnostik, mungkin perlu dirujuk kebagian bedah untuk tindakan operatif.

Pertimbangan khusus : ⁵⁾

Nodul tiroid insidental

Dengan perkembangan teknologi pencitraan, terjadi peningkatan temuan nodul tiroid secara insidental yang sebelumnya tidak teraba pada pemeriksaan fisik. Bila pada anamnesis dan pemeriksaan fisik tidak menunjukkan kecurigaan kearah ganas, sebaiknya dilakukan pemantauan dengan USG resolusi tinggi secara periodik.

Nodul tiroid otonom

Pasien dengan nodul tiroid soliter yang disertai penurunan kadar TSH, yang menunjukkan adanya hipertiroidisme atau hipertiroidisme subklinis, tidak memerlukan pemeriksaan BAJAH. Pada kasus ini perlu dipertimbangkan untuk diberikan terapi iodine-131 atau intervensi bedah.Penatalaksanaan ⁴⁾

Hal yang paling penting dalam melakukan evaluasi diagnosis nodul tiroid soliter meliputi anamnesis dan pemeriksaan fisik yang teliti, pemeriksaan kadar TSH serta BAJAH. Penatalaksanaan selanjutnya sangat tergantung dari hasil diagnosis sitopatologi dari spesimen yg diperoleh melalui BAJAH. Bila hasilnya menunjukkan keganasan maka merupakan indikasi untuk tindakan operatif, kecuali pada limfoma maligna yang tidak memerlukan tindakan operatif serta pada karsinoma anaplastik. Pada kebanyakan kasus nodul tiroid jinak sebaiknya dilakukan pemantauan secara periodik tanpa harus selalu dirujuk kebagian bedah. Walaupun angka kejadian false-negative dari hasil BAJAH rendah, namun kebanyakan dokter merekomendasikan FNA ulang untuk konfirmasi diagnosis 6 sampai 12 bulan setelah diagnosis nodul tiroid jinak ditegakkan atau bila terjadi perubahan karakteristik nodul pada pemantauan. Tindakan operatif terhadap nodul tiroid jinak diindikasikan pada pasien2 yang mempunyai gejala-gejala seperti disfagi atau disfoni yang menunjukkan adanya penekanan jaringan sekitar atau bila ada alasan kosmetik. Bila hasil aspirasi non diagnostik, perlu dilakukan aspirasi ulang yang sebaiknya dibawah bimbingan USG. Nodul tiroid yang pada hasil aspirasi ulang masih menunjukkan hasil non diagnostik, mungkin perlu dirujuk kebagian bedah untuk tindakan operatif.

Pertimbangan khusus : ⁵⁾

Nodul tiroid insidental

Dengan perkembangan teknologi pencitraan, terjadi peningkatan temuan nodul tiroid secara insidental yang sebelumnya tidak teraba pada pemeriksaan fisik. Bila pada anamnesis dan pemeriksaan fisik tidak menunjukkan kecurigaan kearah ganas, sebaiknya dilakukan pemantauan dengan USG resolusi tinggi secara periodik.

Nodul tiroid otonom

Pasien dengan nodul tiroid soliter yang disertai penurunan kadar TSH, yang menunjukkan adanya hipertiroidisme atau hipertiroidisme subklinis, tidak memerlukan pemeriksaan BAJAH. Pada kasus ini perlu dipertimbangkan untuk diberikan terapi iodine-131 atau intervensi bedah.

Daftar Pustaka :

1. Feld S, Garcia M: AACE Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules. 1996.

2. Harvey HK: Diagnosis and management of the thyroid nodule. An overview. Otolaryngol Clin North Am 1990 Apr; 23(2): 303-37.

3. Sabel MS, Staren ED, Gianakakis LM: Effectiveness of the thyroid scan in evaluation of the solitary thyroid nodule. Am Surg 1997 Jul; 63(7): 660-3; discussion 663-4.

4. Singer PA: Evaluation and management of the solitary thyroid nodule. Otolaryngol Clin North Am 1996 Aug; 29(4): 577-91.

5. Tan GH, Gharib H: Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging. Ann Intern Med 1997 Feb 1; 126(3): 226-31.

DISFUNGSI ENDOTEL

MENGAPA DM MELITUS MENINGKATKAN RISIKO

TERJADINYA PENYAKIT KARDIOVASKULER ?

FOKUS PADA DISFUNGSI ENDOTEL

Alwi Shahab

Divisi Endokrinologi Metabolisme

Departemen/ Bagian Ilmu Penyakit Dalam

Perjan RSMH / FK Unsri Palembang

Pendahuluan :

Penyebab kematian dan kesakitan utama pada penderita DM (baik DM tipe 1 maupun DM tipe 2) adalah Penyakit Kardiovaskuler. Penyulit mikrovaskuler merupakan penyebab terjadinya retinopati, neuropati dan nefropati, sedangkan makroangiopati pada DM bermanifestasi sebagai aterosklerosis dini yang dapat mengenai organ-organ vital (jantung dan otak). Penyebab aterosklerosis pada penderita DM tipe 2 bersifat multifaktorial yang melibatkan interaksi kompleks dari berbagai keadaan seperti hiperglikemi, hiperlipidemi, stres oksidatif, penuaan dini, hiperinsulinemi dan/atau hiperproinsulinemi serta perubahan-perubahan dalam proses koagulasi dan fibrinolisis. Hipotesis terbaru mengatakan bahwa awal terjadinya lesi aterosklerosis yaitu berupa adanya perubahan-perubahan fungsi sel endotel. Disfungsi endotel dapat terjadi baik pada penderita DM tipe 2 dan juga pada penderita DM tipe 1 terutama bila telah terjadi manifestasi klinis mikroalbuminuria. Disfungsi endotel juga dapat terjadi pada individu dengan resistensi insulin (pasien obese) atau yang mempunyai risiko tinggi untuk menderita DM tipe 2 (toleransi glukosa terganggu) dan penderita DM gestasi. Pada penderita DM, risiko payah jantung kongestif meningkat 4 sampai 8 kali. Peningkatan risiko ini tidak hanya disebabkan karena penyakit jantung iskemik. Dalam beberapa tahun terakhir ini diketahui bahwa DM dapat mempengaruhi otot jantung secara independen selain melalui keterlibatan aterosklerosis dini arteri koroner yang menyebabkan penyakit jantung iskemik. Hal ini diduga karena terjadi perubahan-perubahan antara lain terjadinya fibrosis interstisial, pembentukan kolagen dan hipertrofi sel-sel otot jantung. Pada tingkat seluler terjadi gangguan pengeluaran kalsium dari sitoplasma, perubahan struktur troponin T dan peningkatan aktivitas Pyruvate Kinase. Perubahan2 ini menyebabkan gangguan kontraksi dan relaksasi otot jantung dan peningkatan tekanan end-diastolic sehingga dapat menimbulkan kardiomiopati restriktif. Tinjauan pustaka ini bermaksud untuk menjelaskan patofisiologi terjadinya peningkatan risiko Penyakit Kardiovaskuler pada penderita DM Melitus. Sebelumnya akan diterangkan terlebih dahulu peranan sel endotel dalam mempertahankan homeostasis pembuluh darah.

Fungsi sel endotel

Sel endotel melapisi bagian dalam lumen dari seluruh pembuluh darah dan berperan sebagai penghubung antara sirkulasi darah dan sel-sel otot polos pembuluh darah. Disamping berperan sebagai sawar fisik antara darah dan jaringan, sel endotel memfasilitasi berbagai fungsi yang kompleks dari sel otot polos pembuluh darah dan sel-sel didalam kompartemen darah. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa sel endotel memegang peran penting dalam proses homeostasis yang terjadi melalui integrasi berbagai mediator kimiawi.

Sistem ini mempunyai efek baik terhadap sel-sel otot polos pembuluh darah maupun sel-sel darah sehingga dapat menimbulkan berbagai perubahan antara lain :

1. Vasodilatasi atau vasokonstriksi untuk mengatur kebutuhan suplai darah bagi seluruh organ tubuh manusia.

2. Pertumbuhan dan atau perubahan-perubahan karakteristik penotif dari sel-sel otot polos pembuluh darah.

3. Perubahan-perubahan proinflamasi atau antiinflamasi.

4. Mempertahankan kekentalan darah dan mencegah perdarahan.

Tabel 1. Fungsi sel endotel

Target fungsionil dari sel endotel	Fungsi spesifik
Lumen	Vasokonstriksi	Vasodilatasi
	Endothelin Angiotensin II ET-1 Thromboxane A2 PGH2	NO Bradykinin Hyperpolarizing factor
Pertumbuhan	Stimulasi	Inhibisi
	Platelet growth-derived factor (PGDF) Fibroblast Growth Factor IGF-1 Endothelin Angiotensin II	NO PGI2 TGF
Inflamasi	Proinflamasi	Antiinflamasi
	Adhesion molecules ELAM, VCAM, ICAM
Hemostasis	Protrombotik	Antitrombotik
	PAI-1	Prostacyclin TPA

1. Nitrat oksida : mediator kunci dari sel endotel.

Selama beberapa dekade , telah terbukti bahwa nitrat oksida tidak hanya berperan dalam mengontrol tonus vasomotor melainkan juga berperan dalam homeostasis pembuluh darah dan syaraf serta proses imunologik. Nitrat oksida endogen diproduksi melalui perubahan asam amino L-arginine menjadi L-citrulline oleh enzim NO-synthase (NOS).

Saat ini beberapa isoform dari NOS telah berhasil dipurifikasi dan diklon sebagai :

NOS-type I (yang diisolasi dari otak= neuronal NOS-type I) dan NOS-type III (yang diisolasi dari sel endotel= endothelial NOS-type III) yang disebut juga constitutive-NOS (cNOS). Kedua isoform ini diatur oleh Ca⁺²-calmodulin dan NADPH, flavin adenine dinucleotide/mononucleotide (FAD/FMN), dan tetrahydrobiopterin (HB4) sebagai kofaktor. Neuronal-NOS type I berperan penting dalam proses transmisi syaraf, kontrol homeostasis pembuluh darah dan dalam proses pembelajaran dan memori. Didalam sistem syaraf tepi, NOS berhubungan dengan jalur syaraf nonadrenergic noncholinergic (NANC).

Endothelial-NOS (eNOS type III) berperan penting dalam mengontrol tonus pembuluh darah sebagai respons terhadap berbagai rangsangan, seperti rangsangan mekanik (shear stress), receptor dependent (asetil kholin) dan reseptor independen (calcium ionophore).

Nitrat Oksida yang dihasilkan oleh NOS type III didalam endotel akan berdiffusi kedalam otot polos pembuluh darah yang akan mengaktifkan enzim guanylate cyclase. Bersamaan dengan peningkatan cyclic GMP, akan terjadi relaksasi dari otot polos pembuluh darah. Jadi hasil akhir dari peningkatan Nitrat Oksida akan terjadi vasodilatasi.

Sel endotel memproduksi nitrat oksida (NO) yang akan berdiffusi kedalam sel-sel otot polos pembulah darah dan mengaktivasi enzim guanylate cyclase yang memproduksi cyclic GMP. Cyclic GMP akan merangsang relaksasi otot sehingga akan terjadi vasodilatasi. NOS type III juga berperan dalam pencegahan aggregasi platelet yang abnormal. NOS type II dan IV (yang diisolasi dari makrofag) bersifat independen terhadap Ca⁺⁺-calmodulin dan disebut juga "inducible-NOS", karena aktivasinya hanya terjadi pada saat makrofag menimbulkan efek sitotoksik sebagai respons terhadap sitokin (misal dalam keadaan sepsis).

2. Angiotensin II (ANG-II).

Sel endotel juga memproduksi mediator-mediator yang merangsang vasokonstriksi, yaitu endothelin, prostaglandin dan angiotensin II serta mengatur tonus pembuluh darah dengan cara mempertahankan keseimbangan antara vasodilatasi (produksi NO) dan vasokonstriksi (pembentukan angiotensin II), Angiotensin II diproduksi oleh sel endotel pada jaringan local. Enzim yang mengatur produksi angiotensin II adalah angiotensin converting enzyme (ACE). Enzim ini bersifat proteolitik, disintesis oleh sel endotel , diekspresikan pada permukaan sel endotel dan mempunyai aktivitas dibawah pengaruh angiotensin I. Angiotensin I diproduksi melalui pemecahan dari suatu makromolekul prekursor (angiotensinogen) dibawah pengaruh renin, suatu enzim proteolitik yang dihasilkan oleh ginjal. Angiotensin II berikatan dan mengatur tonus otot polos pembuluh darah melalui reseptor angiotensin yang spesifik. Tergantung dari reseptor yang diaktivasi, ANG-II dapat memberi efek regulasi terhadap berbagai aktivitas fungsional otot polos pembuluh darah, termasuk kontraksi (vasokonstriksi), pertumbuhan, proliferasi dan differensiasi. Secara keseluruhan , kerja dari ANG-II berlawanan dengan kerja Nitrat Oksida (NO).

Sebagaimana diterangkan sebelumnya, bahwa NO merupakan produk dari enzim NOS sebagai respons terhadap pengaruh aktivator dan inhibitor spesifik. Produksi NOS juga diatur oleh konsentrasi lokal dari bradykinin. Bradykinin merupakan suatu peptida yang bekerja dengan reseptor b2 pada permukaan membran sel endotel untuk meningkatkan produksi NO melalui aktivasi NOS. Konsentrasi lokal dari bradykinin diatur oleh aktivitas ACE, dimana ACE memecah bradykinin menjadi peptida yang inaktif. Kadar ACE yang tinggi akan menghambat aktivitas NO , tidak hanya karena peningkatan produksi ANG-II, tetapi juga karena penurunan konsentrasi bradykinin. Suatu model pengaturan tonus pembuluh darah ( dan regulasi lumen pembuluh darah dimana ACE memegang peranan penting, telah dikemukakan dalam beberapa tahun terakhir. Model ini memprediksi aktivitas ACE yang tinggi akan menyebabkan vasokonstriksi karena menyebabkan penurunan produksi NO dan peningkatan produksi ANG-II. Keadaan ini akan menyebabkan kontraksi sel-sel otot polos pembuluh darah dan pengecilan diameter lumen pembuluh darah. Aktivitas enzim ini akan diikuti dengan peningkatan pertumbuhan , proliferasi dan differensiasi sel otot polos pembuluh darah dan penurunan kerja anti proliferatif dari NO serta penurunan proses fibrinolisis dan peningkatan aggregasi platelet. Membran sel endotel mengikat ACE yang bila mengalami overaktif atau over ekspresi, akan memproduksi sejumlah besar ANG-II. ANG-II bekerja langsung pada sel-sel otot pembuluh darah dengan cara menempel pada reseptor spesifik yang terdapat di membran sel. Aktivasi ACE juga akan menyebabkan katabolisme bradikinin yang lebih cepat.

3. Sel Endotel sebagai regulator hemostasis.

Sel endotel mempunyai peran penting dalam mempertahankan kekentalan darah dan mengembalikan integritas dinding pembuluh darah bila terjadi cedera untuk mencegah perdarahan. Secara garis besar, sistem yang mempertahankan homeostasis pembuluh darah meliputi :

a.Lumen pembuluh darah (efek vasokonstriktor dan atau vasodilator)

b.Platelet

c.Koagulasi

d.Fibrinolisis

Sel endotel berperan penting dalam mempertahankan keseimbangan antara sistem koagulasi dan fibrinolitik. Koagulasi terjadi karena terbentuknya trombin yang aktif. Trombin merupakan suatu enzim proteolitik yang akan merubah fibrinogen menjadi fibrin dengan cara melepaskan fibrinopeptida A dan B. Fibrin kemudian akan mengalami polimerisasi dan cross-link membentuk gumpalan fibrin yang stabil (stable clot).

Gumpalan fibrin selanjutnya akan mengalami pemecahan akibat kerja enzim proteolitik lain, yaitu plasmin, yang merupakan efektor utama dalam sistem fibrinolitik. Plasmin terbentuk dari plasminogen melalui kerja beberapa aktivator spesifik. Secara fisiologik (dan farmakologik) aktivator penting dalam proses perubahan plasminogen menjadi plasmin adalah tissue plasminogen activator (t-PA). Peptida ini mempunyai peranan penting dalam proses pemecahan gumpalan fibrin dan mempertahankan keutuhan lumen pembuluh darah. Zat ini telah banyak digunakan dalam pengobatan berbagai keadaan dimana terjadi oklusi akut yang mengancam kehidupan seperti infark miokard, stroke dan emboli paru masif. Beberapa aktivator positif dan negatif mengatur aktivitas t-PA.

Secara fisiologik regulator utama dari t-PA adalah plasminogen activator inhibitor (PAI) . Saat ini terdapat 4 jenis PAI, dimana PAI-1 berperan paling menonjol.

4. Sel endotel sebagai mediator pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah dan proses inflamasi.

Sel endotel juga berperan penting dalam pertumbuhan dan differensiasi sel otot polos pembuluh darah dengan cara melepaskan berbagai promotor atau inhibitor pertumbuhan dan differensiasi, yang memberi pengaruh terhadap terjadinya remodelling pembuluh darah. Sejumlah besar peptida telah diketahui berperan sebagai messenger utama terhadap sinyal-sinyal pertumbuhan seperti insulin-like growth factor 1 (IGF-1), PGF, basic fibroblast growth factor (bFGF), dll. Namun berbagai bukti menunjukkan bahwa rangsangan pertumbuhan otot polos pembuluh darah dimediasi oleh produksi lokal dari PGF dan ANG-II. Sebagai antagonis utama dari kerja ANG-II dalam merangsang pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah adalah NO dan prostacyclin (PGI2). Sel endotel juga terlibat dalam produksi berbagai molekul yang berperan dalam proses inflamasi, yaitu antara lain LAM, intracellular adhesion molecule (ICAM) dan vascular cel adhesion molecule (VCAM). Molekul-molekul ini disebut sebagai "molekul adhesi" dan berfungsi mengaktifkan sel-sel yang terlibat dalam reaksi inflamasi. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa dalam proses aterosklerosis terjadi peningkatan kadar pertanda-pertanda inflamasi (acute phase proteins) didalam darah.

Patofisiologi terjadinya peningkatan risiko Penyakit Kardiovaskuler pada penderita DM Melitus :

Dasar terjadinya peningkatan risiko Penyakit Kardiovaskuler pada penderita DM belum diketahui secara pasti. Dari hasil penelitian didapatkan kenyataan bahwa :

1. Angka kejadian aterosklerosis lebih tinggi pada penderita DM dibanding populasi non DM.

2. Penderita DM mempunyai risiko tinggi untuk mengalami trombosis, penurunan fibrinolisis dan peningkatan respons inflamasi.

3. Pada penderita DM terjadi glikosilasi protein yang akan mempengaruh integritas dinding pembuluh darah.

Haffner dan kawan-kawan, membuktikan bahwa aterosklerosis pada penderita DM mulai terjadi sebelum timbul onset klinis DM. Studi epidemiologik juga menunjukkan terjadinya peningkatan risiko payah jantung pada penderita DM dibandingkan populasi non DM, yang ternyata disebabkan karena kontrol gula darah yang buruk dalam waktu yang lama. Disamping itu berbagai faktor turut pula memperberat risiko terjadinya payah jantung dan stroke pada penderita DM, antara lain hipertensi, resistensi insulin, hiperinsulinemi, hiperamilinemia, dislipidemia, dan gangguan sistem koagulasi dan hiperhomosisteinemia.

Semua faktor risiko ini kadang-kadang dapat terjadi pada satu individu dan merupakan suatu kumpulan gejala yang dikenal dengan istilah sindrom resistensi insulin atau sindrom metabolik.

Disfungsi endotel yang mengawali lesi aterosklerosis pada penderita DM melitus dapat terjadi akibat :

1. Hiperglikemi

Hiperglikemi kronik menyebabkan disfungsi endotel melalui berbagai mekanisme antara lain :

- Hiperglikemi kronik menyebabkan glikosilasi non enzimatik dari protein dan makromolekul seperti DNA, yang akan mengakibatkan perubahan sifat antigenik dari protein dan DNA. Keadaan ini akan menyebabkan perubahan tekanan intravaskuler dan mengganggu reaktivitas serebrovaskuler akibat gangguan keseimbangan NO dan prostaglandin

- Hiperglikemi meningkatkan aktivasi PKC intraseluler sehingga akan menyebabkan gangguan NADPH pool yang akan menghambat produksi NO.

- Overekspresi growth factors meningkatkan proliferasi sel endotel dan otot polos pembuluh darah sehingga akan terjadi neovaskularisasi.

- Hiperglikemi akan meningkatkan sintesis diacylglyerol (DAG) melalui jalur glikolitik. Peningkatan kadar DAG akan meningkatkan aktivitas PKC. Baik DAG maupun PKC berperan dalam memodulasi terjadinya vasokonstriksi.

- Sel endotel sangat peka terhadap pengaruh stres oksidatif. Keadaan hiperglikemi akan meningkatkan tendensi untuk terjadinya stres oksidatif dan peningkatan oxidized lipoprotein, terutama small dense LDL-cholesterol (oxidized LDL) yang lebih bersifat aterogenik. Peningkatan kadar asam lemak bebas dan keadaan hiperglikemi dapat meningkatkan oksidasi fosfolipid dan protein.

- Hiperglikemi akan disertai dengan tendensi protrombotik dan aggregasi platelet. Keadaan ini berhubungan dengan beberapa faktor antara lain penurunan produksi NO dan penurunan aktivitas fibrinolitik akibat peningkatan kadar PAI-1. Disamping itu pada DM tipe 2 terjadi peningkatan aktivitas koagulasi akibat pengaruh berbagai faktor seperti pembentukan advanced glycosylation end products (AGEs) dan penurunan sintesis heparan sulfat.

- Walaupun tidak ada hubungan langsung antara aktivasi koagulasi dengan disfungsi endotel, namun aktivasi koagulasi yang berulang dapat menyebabkan overstimulasi dari sel-sel endotel sehingga akan terjadi disfungsi endotel.

2. Resistensi insulin dan hiperinsulinemi

Beberapa tahun yang lalu, Jialal dan kawan-kawan menemukan adanya reseptor terhadap insulin yaitu IGF-I dan IGF-II pada sel-sel dari pembuluh darah besar dan kecil dengan karakteristik ikatan yang sama dengan yang ada pada sel-sel lain. Para peneliti ini menyatakan bahwa reseptor IGF-I dan IGF-II pada sel endotel terbukti berperan secara fisiologik dalam komplikasi vaskuler yang terjadi pada DM.

Defisiensi insulin dan hiperglikemi kronik dapat meningkatkan kadar total protein kinase C (PKC) dan diacylglycerol (DAG). Insulin mempunyai efek langsung pada jaringan pembuluh darah. Pada penelitian terhadap jaringan pembuluh darah dari obese Zucker rat didapatkan adanya resistensi terhadap sinyal PI3-kinase. Temuan ini membuktikan bahwa resistensi insulin akan menimbulkan gangguan langsung pada fungsi pembuluh darah. King dan kawan-kawan dalam penelitiannya menggunakan kadar insulin fisiologis mendapatkan bahwa hormon ini dapat meningkatkan kadar dan aktivitas mRNA dari eNOS, sebesar 2 kali lipat setelah 2-8 jam inkubasi sel endotel. Peneliti ini menyimpulkan bahwa insulin tidak hanya memiliki efek vasodilatasi akut melainkan juga memodulasi tonus pembuluh darah.

Toksisitas insulin (hiperinsulinemia / hiperproinsulinemia) dapat menyertai keadaan resistensi insulin/ sindrom metabolic dan awal dari DM tipe 2. Insulin meningkatkan jumlah reseptor AT-1 dan mengaktifkan Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS). Akhir-akhir ini telah dapat diidentifikasi adanya reseptor AT-1 didalam sel-sel beta dan didalam sel-sel endotel kapiler pulau2 Langerhans pankreas. Jadi, hiperinsulinemia mempunyai hubungan dengan Ang-II dengan akibat akan terjadi peningkatan stress oksidatif didalam pulau2 Langerhans pankreas akibat peningkatan kadar insulin, proinsulin dan amilin.

3. Hiperamilinemi

Amilin atau disebut juga Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) merupakan polipeptida yang mempunyai 37 gugus asam amino, disintesis dan disekresi oleh sel-sel beta pancreas bersama-sama dengan insulin. Jadi keadaan hiperinsulinemi akan disertai dengan hiperamilinemi dan sebaliknya bila terjadi penurunan kadar insulin akan disertai pula dengan hipoamilinemi. Hiperinsulinemi dan hiperamilinemi dapat menyertai keadaan resistensi insulin/ sindrom metabolic dan DM tipe 2. Terjadinya amiloidosis ( penumpukan endapan amilin) didalam islet diduga berhubungan dengan lama dan beratnya resistensi insulin dan DM tipe 2. Sebaliknya , penumpukan endapan amilin didalam sel-sel beta pankreas akan menurunkan fungsinya dalam mensekresi insulin. Sakuraba dan kawan-kawan baru-baru ini mendapatkan bahwa pada penderita DM tipe 2, peningkatan stress oksidatif berhubungan dengan peningkatan pembentukan IAPP didalam sel-sel beta pancreas. Dalam keadaan ini terjadi penurunan ekspresi SOD yang menyertai pembentukan IAPP dan penurunan massa sel beta. Temuan ini menunjukkan adanya hubungan antara terjadinya stress oksidatif dengan pembentukan IAPP , penurunan massa dan densitas sel-sel beta pancreas. Amilin juga dapat merangsang lipolisis dan merupakan salah satu mediator terjadinya resistensi insulin. Baru-baru ini ditemukan pula amylin binding site didalam korteks ginjal, dimana amilin dapat mengaktivasi RAAS dengan akibat terjadinya peningkatan kadar rennin dan aldosterone. Janson dan kawan-kawan mendapatkan adanya partikel2 amyloid (intermediate sized toxic amyloid particles = ISTAPs) yang bersifat sitotoksik terhadap sel-sel beta pancreas yang dapat mengakibatkan apoptosis dengan cara merusak membran sel.

4. Inflamasi

Dalam beberapa tahun terakhir , terbukti bahwa inflamasi tidak hanya menimbulkan komplikasi penyakit kardiovaskuler akut, tetapi juga merupakan penyebab utama dalam proses terjadi dan progresivitas aterosklerosis. Berbagai pertanda inflamasi telah ditemukan didalam lesi aterosklerosis, antara lain sitokin dan growth factors yang dilepaskan oleh makrofag dan T cells. Sitokin akan meningkatkan sintesis Platelet Activating Factor, merangsang lipolisis, ekspresi molekul2 adhesi dan up regulasi sintesis serta ekspresi aktivitas prokoagulan didalam sel-sel endotel. Jadi sitokin memainkan peran penting tidak hanya dalam proses awal terbentuknya lesi aterosklerosis, melainkan juga progressivitasnya. Pelepasan sitokin lebih banyak terjadi pada penderita DM, karena peningkatan dari berbagai proses yang mengaktivasi makrofag ( dan pelepasan sitokin ) , antara lain oksidasi dan glikoksidasi protein dan lipid.

Pelepasan sitokin yang dipicu oleh AGEs akan disertai dengan over produksi berbagai growth factors seperti :

- PDGF (Platelet Derived Growth Factor)

- IGF-1 (Insulin Like Growth Factor-1)

- GMCSF (Granulocyte/Monocyte Colony Stimulating Factor)

- TGF-a (Transforming Growth Factor-a)

Semua faktor ini mempunyai pengaruh besar terhadap fungsi sel-sel pembuluh darah. Disamping itu terjadi pula peningkatan pembentukan kompleks imun yang mengandung modified lipoprotein. Tingginya kadar kompleks imun yang mengandung modified LDL, akan meningkatkan risiko komplikasi makrovaskuler pada penderita DM baik DM tipe 1 maupun DM tipe 2. Kompleks imun ini tidak hanya merangsang pelepasan sejumlah besar sitokin tetapi juga merangsang ekspresi dan pelepasan matrix metalloproteinase-1 tanpa merangsang sintesis inhibitornya. Aktivasi makrofag oleh kompleks imun tersebut akan merangsang pelepasan Tumor Necrosis Factor (TNF) , yang menyebabkan up regulasi sintesis C-reactive protein. Baru-baru ini telah ditemukan C-reactive protein dengan kadar yang cukup tinggi pada penderita dengan resistensi insulin. Peningkatan kadar kompleks imun pada penderita DM tidak hanya menyebabkan timbulnya aterosklerosis dan progresivitasnya, melainkan juga berperan dalam proses rupturnya plak aterosklerosis dan komplikasi kardiovaskuler selanjutnya. Kandungan makrofag didalam lesi aterosklerosis pada penderita DM mengalami peningkatan, sebagai akibat dari peningkatan rekrutmen makrofag kedalam dinding pembuluh darah karena pengaruh tingginya kadar sitokin. Peningkatan oxidized LDL pada penderita DM akan meningkatkan aktivasi sel T yang akan meningkatkan pelepasan interferon g .

Pelepasan interferon g akan menyebabkan gangguan homeostasis sel-sel pembuluh darah. Aktivasi sel T juga akan menghambat proliferasi sel-sel otot polos pembuluh darah dan biosintesis kolagen, yang akan menimbulkan vulnerable plaque, sehingga menimbulkan komplikasi kardiovaskuler akut. Sampai sekarang masih terdapat kontroversi tentang mengapa pada pemeriksaan patologi anatomi, plak pada DM tipe 1 bersifat lebih fibrous dan calcified, sedangkan pada DM tipe 2 lebih seluler dan lebih banyak mengandung lipid. Dalam suatu seri pemeriksaan arteri koroner pada penderita DM tipe 2 setelah sudden death, didapatkan area nekrosis , kalsifikasi dan ruptur plak yang luas. Sedangkan pada penderita DM tipe 1 ditemukan peningkatan kandungan jaringan ikat dengan sedikit foam cells didalam plak yang memungkinkan lesi aterosklerosisnya relatif lebih stabil.

5. Trombosis/Fibrinolisis

DM akan disertai dengan keadaan protrombotik yaitu perubahan-perubahan proses trombosis dan fibrinolisis. Kelainan ini disebabkan karena adanya resistensi insulin terutama yang terjadi pada penderita DM tipe 2. Walaupun demikian dapat pula ditemukan pada penderita DM tipe 1. Peningkatan fibrinogen serta aktivitas factor VII dan PAI-1 baik didalam plasma maupun didalam plak aterosklerotik akan menyebabkan penurunan urokinase dan meningkatkan aggregasi platelet. Penyebab peningkatan fibrinogen diduga karena meningkatnya aktivitas factor VII yang berhubungan dengan terjadinya hiperlipidemi post prandial. Over ekspresi PAI-1 diduga terjadi akibat efek langsung dari insulin dan pro insulin. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa penurunan kadar PAI-1 setelah pengobatan DM tipe 2 dengan thiazolidinediones menyokong hipotesis adanya peranan resistensi insulin dalam proses terjadinya over ekspresi PAI-1. Peningkatan PAI-1 baik didalam plasma maupun didalam plak aterosklerosis tidak hanya menghambat migrasi sel otot polos pembuluh darah, melainkan juga disertai penurunan ekspresi urokinase didalam dinding pembuluh darah dan plak aterosklerosis. Terjadinya proteolisis pada daerah fibrous cap dari plak yang menunjukkan peningkatan aktivasi sel T dan makrofag akan memicu terjadinya ruptur plak dengan akibat terjadinya sindrom koroner akut.. Mekanisme yang mendasari terjadinya keadaan hiperkoagulasi pada penderita DM dan resistensi insulin, masih dalam penelitian lebih lanjut.

6. Dislipidemia

Dislipidemia yang akan menimbulkan stress oksidatif umum terjadi pada resistensi insulin/sindrom metabolik dan DM tipe 2. Keadaan ini terjadi akibat gangguan metabolisme lipoprotein yang sering disebut sebagai "lipid triad", meliputi :

1. Peningkatan kadar VLDL atau trigliserida

2. Penurunan kadar HDL cholesterol

3. Terbentuknya small dense LDL yang lebih bersifat aterogenik.

Peningkatan kadar VLDL, trigliserida dan small dense LDL cholesterol serta penurunan kadar HDL cholesterol yang bersifat anti-aterogenik, anti oksidan dan anti inflamasi akan mengurangi cadangan anti oksidan alamiah.

Lipoprotein mempunyai fungsi mengangkut lipid keseluruh tubuh, dimana LDL terutama berperan dalam transpor apolipoprotein (Apo) B 100; VLDL berperan dalam transpor trigliserida yang mengandung Apo E, sedangkan HDL berperan dalam mengangkut kembali cholesterol yang mengandung anti inflamasi dan anti oksidan alamiah yaitu Apo A. Molekul2 protein dari lipoprotein ini akan mengalami modifikasi karena proses oksidasi, glikosilasi dan glikoksidasi dengan hasil akhir akan terjadi peningkatan stress oksidatif dan terbentuknya Spesies Oksigen Radikal. Disamping itu modified lipoprotein akan mengalami retensi didalam tunica intima yang memicu terjadinya aterogenesis.

7. Hipertensi

Hipertensi merupakan salah satu factor dalam resistensi insulin/ sindrom metabolic dan sering menyertai DM tipe 2. Pada penderita DM tipe 1 hipertensi dapat terjadi bila sudah ditemukan tanda-tanda gangguan fungsi ginjal yang ditandai dengan mikroalbuminuri. Adanya hipertensi akan memperberat disfungsi endotel dan meningkatkan risiko Penyakit Kardiovaskuler. Hipertensi disertai dengan peningkatan stress oksidatif dan aktivitas Spesies Oksigen Radikal, yang selanjutnya akan memediasi terjadinya kerusakan vaskuler akibat aktivasi Ang II dan penurunan aktivitas Super Oxide Dismutase. Sebaliknya glukotoksisitas akan menyebabkan peningkatan aktivitas RAAS sehingga akan meningkatkan risiko terjadinya hipertensi. Penelitian terbaru mendapatkan adanya peningkatan kadar amilin (hiperamilinemia) pada individu yang mempunyai riwayat keluarga hipertensi dan dengan resistensi insulin.

8. Hiperhomosisteinemi

Pada penderita DM baik DM tipe 1 maupun DM tipe 2 ditemukan polimorfisme gen dari enzim methylene tetrahydrofolate reductase yang dapat menyebabkan hyperhomocysteinemia. Polimorfisme gen ini terutama terjadi pada penderita yang kekurangan asam folat didalam dietnya. Hyperhomocysteinemi dalam diperbaiki dengan suplementasi asam folat.

Homosistein terutama mengalami peningkatan bila terjadi gangguan fungsi ginjal. Peningkatan kadar homosistein biasanya menyertai penurunan laju filtrasi glomerulus. Hyperhomocysteinemia dapat menyebabkan inaktivasi nitrat oksida melalui hambatannya terhadap ekspresi glutathione peroxidase (GPx).

Terapi Disfungsi Endotel pada DM

1. Kontrol gula darah yang ketat

Hasil dari studi DCCT (DM Control and Complications Trial) selama 7 tahun terhadap 1440 penderita DM tipe 1 membuktikan bahwa terapi insulin intensif dapat menurunkan kejadian mikroalbuminuria sebanyak 39% dan makroalbuminuria sebanyak 54%.

2. Insulin sensitizers

Sebagaimana dikemukakan sebelumnya bahwa resistensi insulin akan disertai dengan disfungsi endotel. Oleh karena itu beberapa peneliti mencoba membuktikan apakah obat-obat yang dapat meningkatkan sensitivitas insulin juga dapat memperbaiki disfungsi endotel.

Pasceri dkk mendapatkan bahwa troglitazone (aktivator PPAR g dan juga suatu insulin sensitizer) secara in vivo menghambat ekspresi VCAM-1 dan ICAM-1 pada sel endotel yang diaktifkan. Obat ini juga secara bermakna menurunkan jumlah /kandungan monosit/makrofag pada plak aterosklerotik. Dalam beberapa penelitian yang lain, obat ini juga menurunkan ekspresi VCAM-1, ICAM-1 dan E-selectin yang diinduksi oleh oxidized LDL dan TNF. Dalam suatu penelitian lain , Tack dkk mendapatkan bahwa troglitazone dapat memperbaiki sensitivitas insulin, namun tidak mempunyai efek terhadap respons vaskuler yang endothelium-dependent. Penelitian-penelitian diatas menunjukkan manfaat jangka pendek dari insulin sensitizer terhadap fungsi endotel pada penderita DM tipe 2 atau resistensi insulin. Namun sampai saat ini belum ada studi jangka panjang yang dapat menyimpulkan bahwa insulin sensitizer bermanfaat dalam mencegah atau memperlambat progresivitas aterosklerosis pada penderita DM tipe 2 atau sindrom resistensi insulin.

3. ACE inhibitors

Studi TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) ingin membuktikan teori bahwa hambatan ACE dengan quinapril dapat memperbaiki disfungsi endotel pada penderita PJK normotensi tanpa payah jantung, kardiomiopati atau dislipidemia. Setelah 6 bulan terapi, kelompok yang diterapi dengan quinapril menunjukkan perbaikan bermakna dalam repons vasodilatasi terhadap konsentrasi tertentu dari asetilkholin dibandingkan kelompok plasebo. Peneliti menduga bahwa manfaat hambatan ACE terjadi karena perbaikan efek ANG-II terhadap kontraksi dan produksi superoksida serta peningkatan produksi NO dari sel endotel sebagai respons terhadap penurunan metabolisme bradykinin.

Studi QUIET (Quinapril Ischemic Event Trial) meneliti 1750 pasien dengan fungsi ventrikel kiri normal yang mengalami angiografi dan angioplasti , secara acak diberikan 20mg/hari quinapril atau plasebo dan dipantau selama 3 tahun. Dari penelitian ini tidak diperoleh kesimpulan tentang peranan hambatan ACE sebagai anti aterosklerosis, karena semua pasien yang diikutsertakan dalam studi ini sudah mengalami aterosklerosis.

Penelitian terbaru , yaitu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) study, meneliti tentang peranan ramipril pada pasien yang mempunyai risiko tinggi untuk terjadinya komplikasi kardiovaskuler namun tanpa disfungsi ventrikel kiri atau payah jantung. Sebanyak 9297 pasien (usia 55 tahun keatas) dengan penyakit pembuluh darah atau DM disertai satu faktor risiko kardiovaskuler diberikan ramipril (10 mg perhari) atau plasebo selama rata-rata 5 tahun. Hasil akhir berupa infark miokard, stroke atau kematian akibat penyulit kardiovaskuler.

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa ramipril secara bermakna menurunkan angka kematian akibat penyebab kardiovaskuler dan angka kejadian infark miokard serta stroke pada penderita dengan risiko tinggi. Hal ini membuktikan bahwa penggunaan ACE inhibitor ramipril dapat mencegah progresivitas dari silent atherosclerosis.

O'Driscoll dan kawan-kawan melaporkan tentang respons akut dari sel endotel terhadap hambatan ACE pada pasien DM tipe 1. Respons asetilkholin pada awal pengobatan mengalami penurunan pada pasien DM dibandingkan orang normal, namun tidak ada perbedaan dalam respons terhadap nitroprusside.

Hambatan akut terhadap ACE (dengan pemberian enalapril intrabrakhial) meningkatkan respons asetilkholin pada pasien DM (p<>

4. Obat-obat hipolipidemik

Sebagaimana diterangkan sebelumnya, diantara faktor2 lain, hiperlipidemia dan peningkatan kadar oxidized LDL merupakan faktor risiko untuk terjadinya disfungsi endotel pada penderita DM. Statin telah dipergunakan secara luas dalam pengobatan hiperkholesterolemi pada penderita DM tipe 2, namun belum ada bukti yang menunjukkan efek obat ini terhadap fungsi endotel pada penderita DM tipe 2. Suatu studi kecil (dengan 21 pasien DM tipe 2 + hiperkholesterolemi ) yang diberi simvastatin (10 mg/hari) selama 24 minggu tidak menunjukkan perbaikan yang bermakna dalam fungsi endotel. Evans dkk meneliti efek terapi fibrate jangka pendek (3 bulan) terhadap fungsi endotel dan stres oksidatif pada penderita DM tipe 2. Dari hasil penelitiannya didapatkan bahwa terapi fibrat memperbaiki fungsi endotel penderita DM tipe 2 disertai dengan perbaikan kadar trigliserida serum.

5. Suplementasi Arginine dan antioksidan

L-arginine merupakan substrat bagi pembentukan NOS, sehingga diasumsikan bahwa pemberian suplemen L-arginine dapat mengaktivasi NOS dan meningkatkan produksi NO serta memperbaiki vasodilatasi. Hipotesis ini telah diteliti pada berbagai keadaan yang menyertai disfungsi endotel seperti pada payah jantung kronik, cyclosporin-induced endothelial damage dan DM tipe 2. Namun tidak semua penelitian tersebut dapat membuktikan bahwa suplementasi L-arginine mempunyai efek dalam meningkatkan produksi NO dan meningkatkan vasodilatasi. Sampai sekarang belum jelas bagaimana peningkatan kadar L-arginine didalam plasma dapat meningkatkan aktivasi NOS. Vitamin E dan vitamin C serta terapi anti oksidan lain dikatakan dapat memperbaiki fungsi pembuluh darah penderita DM. Reaven dkk dalam penelitiannya mendapatkan bahwa pemberian vitamin E 1600 IU/hari selama 10 minggu dapat menurunkan kepekaan terhadap oksidasi LDL. Hipotesis yang menyatakan bahwa ada hubungan antara fungsi endotel dengan oksidasi LDL diteliti oleh Pinkney dkk dengan pemberian vitamin E 500 UI/hari pada 46 orang penderita DM tipe 1 selama 3 bulan. Dari hasil penelitiannya didapatkan hasil bahwa pemberian suplementasi vitamin E pada penderita DM tipe 1 dapat memperbaiki fungsi endotel tanpa perubahan pada oksidasi LDL. Hasil ini menunjukkan bahwa perbaikan fungsi endotel tidak dimediasi oleh adanya penurunan oksidasi LDL. Ting dkk meneliti 10 orang penderita DM dan 10 orang kontrol dengan melakukan infus metakholin intra arterial sebelum dan selama pemberian vitamin C (24 mg/menit) intraarterial, untuk melihat respons vasodilatasi yang endothelium-dependent. Pada penderita DM didapatkan bahwa vasodilatasi setelah pemberian metakholin meningkat dengan pemberian infus vitamin C secara simultan.

Sebaliknya pada kontrol , pemberian vitamin C tidak merubah vasodilatasi yang endothelium-dependent. Hasil studi ini mendukung hipotesis bahwa pemberian akut vitamin C dapat memperbaiki fungsi endotel pada penderita DM, walaupun manfaat jangka panjangnya masih belum jelas.

6. Terapi Suli Hormonal

Terapi Suli Hormonal dengan estrogen dikatakan dapat memperbaiki fungsi endotel, namun sampai sekarang belum ada studi yang khusus dilakukan untuk mengetahui efek estrogen terhadap fungsi endotel pada wanita post menopause dengan DM.

Kesimpulan

Disfungsi endotel dapat terjadi baik pada penderita DM tipe 1 maupun DM tipe 2 atau pada individu dengan resistensi insulin.

Disfungsi endotel merupakan awal terjadinya lesi aterosklerosis yang pada penderita DM dapat terjadi lebih dini.

Kontrol gula darah yang ketat terbukti dapat memperlambat progresivitas disfungsi endotel pada DM.

Sedikitnya ada 2 studi berskala besar (TREND dan HOPE study) yang menawarkan optimisme bahwa pengobatan disfungsi endotel dengan ACE inhibitor dapat memperlambat progressivitas aterosklerosis.

Peranan insulin sensitizer dan atau terapi anti oksidan serta obat-obat hipolipidemik masih memerlukan penelitian lebih lanjut.

Belum ada data yang membuktikan efek dari terapi suli hormonal dengan estrogen terhadap perbaikan fungsi endotel pada wanita post menopause dengan DM.

Daftar pustaka :

1. Calles-Escandon J, Mirza SA, Garcia-Rubi E, Mortensen A 1999 Type 2 DM: one disease, multiple cardiovascular risk factors. Coron Artery Dis 10:23-30

2. Hayden MR, Tyagi SC. "A" is for amylin and amyloid in type 2 DM mellitus. JOP. J Pancreas (Online) 2001; 2:124-39

3. Hogikyan RV, Galecki AT, Pitt B, Halter JB, Greene DA, Supiano MA 1998 Specific impairment of endothelium-dependent vasodilation in subjects with type 2 DM independent of obesity. J Clin Endocrinol Metab 83:1946-1952

4. Quyyumi AA 1998 Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease. Am J Med 105:32S-39S

5. Steinberg HO, Chaker H, Leaming R, Johnson A, Brechtel G, Baron AD 1996 Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction. Implications for the syndrome of insulin resistance. J Clin Invest 97:2601-2610

6. Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G 1996 Oxidative stress and diabetic vascular complications. DM Care 19:257–267

7. Upritchard JE, Sutherland WH, Mann JI 2000 Effect of supplementation with tomato juice vitamin E, and vitamin C on LDL oxidation and products of inflammatory activity in type 2 DM. DM Care 23:733–738

8. Reaven PD, Herold DA, Barnett J, Edelman S 1995 Effects of Vitamin E on susceptibility of low-density lipoprotein and low-density lipoprotein subfractions to oxidation and on protein glycation in NIDDM. DM Care 18:807–816

9. Pinkney JH, Downs L, Hopton M, Mackness MI, Bolton CH 1999 Endothelial dysfunction in Type 1 DM mellitus: relationship with LDL oxidation and the effects of vitamin E. Diabet Med 16:993–999

HIPERTIROIDISME DALAM KEHAMILAN

Hipertiroidisme Dalam Kehamilan

Alwi Shahab

Subbagian Endokrinologi Metabolisme

Bagian Ilmu Penyakit Dalam

FK Unsri / RSMH Palembang

Pendahuluan

Hipertiroidisme merupakan suatu sindrom klinik akibat meningkatnya sekresi hormon tiroid didalam sirkulasi baik tiroksin (T4), triyodotironin (T3) atau kedua-duanya.

Sekitar 90% dari hipertiroidisme disebabkan oleh penyakit Grave, struma nodosa toksik baik soliter maupun multipel dan adenoma toksik. Penyakit Grave pada umumnya ditemukan pada usia muda yaitu antara 20 sampai 40 tahun, sedang hipertiroidisme akibat struma nodosa toksik ditemukan pada usia yang lebih tua yaitu antara 40 sampai 60 tahun. Oleh karena penyakit Grave umumnya ditemukan pada masa subur, maka hampir selalu hipertiroidisme dalam kehamilan adalah hipertiroidisme Grave, walaupun dapat pula disebabkan karena tumor trofoblas, molahidatidosa, dan struma ovarii. Prevalensi hipertiroidisme di Indonesia belum diketahui. Di Eropa berkisar antara 1 sampai 2 % dari semua penduduk dewasa. Hipertiroidisme lebih sering ditemukan pada wanita daripada laki-laki dengan ratio 5:1. Hipertiroidisme jarang ditemukan pada wanita hamil. Kekerapannya diperkirakan 2 : 1000 dari semua kehamilan,namun bila tidak terkontrol dapat menimbulkan krisis tiroid, persalinan prematur, abortus dan kematian janin. Diagnosis hipertiroidisme dalam kehamilan sulit ditegakkan karena kehamilan itu sendiri menyebabkan perubahan-perubahan fisiologik yang menyerupai keadaan hipertiroidisme. Namun deteksi dini untuk mengetahui adanya hipertiroidisme pada wanita hamil sangatlah penting, karena kehamilan itu sendiri merupakan suatu stres bagi ibu apalagi bila disertai dengan keadaan hipertiroidisme. Pengelolaan penderita hipertiroidisme dalam kehamilan memerlukan perhatian khusus, oleh karena baik keadaan hipertiroidismenya maupun pengobatan yang diberikan dapat memberi pengaruh buruk terhadap ibu dan janin.

Faal kelenjar tiroid pada kehamilan normal :

Selama kehamilan faal kelenjar tiroid mengalami peningkatan dan dalam banyak hal aktifitas kelenjar tiroid menyerupai keadaan hipertiroidisme. Sebelum dikembangkannya teknik pengukuran kimiawi faal kelenjar tiroid, orang beranggapan bahwa terjadinya struma dan peningkatan metabolisme basal pada wanita hamil disebabkan karena kelenjar tiroid yang hiperaktif. Anggapan ini berdasarkan gambaran histologik berupa hipertrofi dan hiperplasi folikel kelenjar tiroid pada wanita hamil. Dari berbagai penelitian menunjukkan bahwa prevalensi struma selama kehamilan bervariasi secara geografis. Pada suatu studi di Skotlandia, 70% wanita hamil mengalami struma, lebih banyak dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil (38%). Berbeda dengan penelitian di Islandia, dimana tidak ditemukan peningkatan kejadian struma selama kehamilan. Juga studi di Amerika Serikat, tidak menunjukkan peningkatan kejadian struma pada wanita hamil. Dari hasil penelitian diketahui bahwa hal ini disebabkan karena kandungan yodium di Islandia dan Amerika Serikat lebih tinggi daripada di Skotlandia.

Menurut Glinoer, kehamilan merupakan suatu keadaan yang unik, dimana faal kelenjar tiroid dipengaruhi oleh 3 perubahan, yaitu :

1. Terjadi perubahan dalam ekonomi tiroid karena meningkatnya kadar TBG sebagai

respons terhadap peningkatan kadar estrogen. Akibat peningkatan kadar TBG ini akan terjadi kenaikan kadar Protein Binding Iodine mulai minggu ke 12 yang mencapai 2 kali kadar normal. Juga akan terjadi kenaikan kadar T4 dan T3 didalam serum.

Peningkatan kadar TBG serum selama kehamilan disebabkan karena meningkatnya produksi TBG oleh sel-sel hati dan menurunnya degradasi TBG perifer akibat modifikasi oligosakarida karena pengaruh kadar estrogen yang tinggi.

2. Terjadi peningkatan sekresi Thyroid Stimulating Factors (TSF) dari plasenta terutama Human Chorionic Gonadotropin (HCG). HCG menyerupai TSH, dimana keduanya merupakan glikoprotein yang mempunyai gugus alfa yang identik. Bukti terbaru menunjukkan bahwa HCG merupakan suatu Chorionic Thyrotropin dimana aktifitas biologik dari 1 Unit HCG ekivalen dengan 0,5 uU TSH.

3. Kehamilan disertai dengan penurunan persediaan yodium didalam kelenjar tiroid karena peningkatan klirens ginjal terhadap yodium dan hilangnya yodium melalui kompleks feto-plasental pada akhir kehamilan. Hal ini akan menyebabkan keadaan defisiensi yodium relatif. Bersamaan dengan meningkatnya laju filtrasi glomerulus selama kehamilan, ekskresi yodium meningkat dan terjadi penurunan “ iodine pool”.

Respons TSH terhadap TRH juga meningkat selama kehamilan. Hal ini disebabkan karena pengaruh estrogen, dimana dapat juga terjadi pada wanita2 tidak hamil yang menggunakan obat2 kontrasepsi. Walaupun terjadi perubahan2 diatas, namun kecepatan produksi hormon tiroid tidak mengalami perubahan selama kehamilan. Menurut Burrow, pada wanita hamil terjadi beberapa perubahan faal kelenjar tiroid seperti tersebut dibawah ini :

I. Meningkat :

A. Laju metabolisme basal

B. Ambilan yodium radioaktif

C. Respons terhadap TRH

D. Thyroxin Binding Globulin (TBG)

E. Tiroksin

F. Triyodotironin

G. Human Chorionic Thyrotropin/ Gonadotropin

H. Thyroid Stimulating Hormone (TSH)

II. Tidak berubah :

A. Konsentrasi tiroksin bebas (fT4)

B. Kecepatan produksi tiroksin

Perubahan faal kelenjar tiroid ibu selama kehamilan diikuti pula oleh perubahan faal kelenjar tiroid janin. Yodium organik tidak ditemukan dalam kelenjar tiroid janin sebelum usia kehamilan 10 minggu. Pada usia kehamilan 11-12 minggu, kelenjar tiroid janin baru mulai memproduksi hormon tiroid. TSH dapat dideteksi dalam serum janin mulai usia kehamilan 10 minggu, tetapi masih dalam kadar yang rendah sampai usia kehamilan 20 minggu yang mencapai kadar puncak 15 uU per ml dan kemudian turun sampai 7 uU per ml. Penurunan ini mungkin karena kontrol dari hipofisis yang mulai terjadi pada usia kehamilan 12 minggu sampai 1 bulan post natal. Selama usia pertengahan kehamilan, didalam cairan amnion dapat dideteksi adanya T4 yang mencapai puncaknya pada usia kehamilan 25 sampai 30 minggu. Kadar T3 didalam cairan amnion selama awal kehamilan masih rendah dan berangsur akan meningkat. Tetrayodotironin (T4) didalam tubuh janin terutama dimetabolisir dalam bentuk reverse T3 (rT3) , hal ini mungkin disebabkan karena sistem enzimnya belum matang.

Reverse T3 meningkat terus dan mencapai kadar puncak pada usia kehamilan 17 sampai 20 minggu.

Kadar rT3 didalam cairan amnion dapat dipakai sebagai diagnosis prenatal terhadap kelainan faal kelenjar tiroid janin. Pada saat lahir terjadi peningkatan kadar TSH karena sekresinya oleh hipofisis meningkat. Kadar TSH neonatus meningkat beberapa menit setelah lahir 7,5 uU/ml dan mencapai puncaknya 30 uU/ ml dalam 3 jam. Karena rangsangan TSH akan terjadi kenaikan yang tajam dari kadar T4 total dan T4 bebas didalam serum. Kadar T3 juga meningkat secara dramatis, tetapi sebagian tidak tergantung dari TSH. Hal ini mungkin disebabkan karena meningkatnya aktifitas jaringan dalam memetabolisir T4 menjadi T3. Ambilan yodium radioaktif neonatus meningkat mulai 10 jam setelah lahir yang mencapai puncaknya pada hari kedua dan menurun sampai batas normal seperti orang dewasa pada hari ke 5 setelah lahir.

Tabel 1 menunjukkan faal kelenjar tiroid ibu dan neonatus

	TBG (mg/dl)	T4 (ug/dl)	T3 (ng/dl)	rT3 (ng/dl)
Wanita tidak hamil Wanita hamil aterm Neonatus	4,3 8,7 5,4	7,6 14,3 11,0	111 173 50	40 54 136

Tabel 2 menunjukkan tes faal tiroid dari darah ibu dan darah tali pusat bayi pada saat

baru lahir

T e s	Darah ibu	Darah tali pusat
T4 serum (ug/100 ml) fT4 (ng/100 ml) T3 serum (ng/100 ml) rT3 (ng/100 ml) resin T3 uptake TBG (mg/L) TSH serum (uU/ml)	10 – 16 2,5 – 3,5 150 – 250 36 – 65 22 30 – 50 0 - 6	6 – 13 1,5 – 3,0 40 – 60 80 – 360 25 – 35 12 – 30 0 – 20

Hipertiroidisme dalam kehamilan

Patogenesis

Hipertiroidisme dalam kehamilan hampir selalu disebabkan karena penyakit Grave yang merupakan suatu penyakit otoimun. Sampai sekarang etiologi penyakit Grave tidak diketahui secara pasti. Dilihat dari berbagai manifestasi dan perjalanan penyakitnya, diduga banyak faktor yang berperan dalam patogenesis penyakit ini. Dari hasil penelitian, masih timbul sejumlah pertanyaan yang belum terjawab, antara lain :

1. Apakah kelainan dasar penyakit tiroid otoimun terjadi didalam kelenjar tiroid sendiri, didalam sistem imun atau keduanya.
2. Kalau terjadi sebagai akibat ketidakseimbangan sistem imun, apakah kelainan primer terjadi pada fungsi sel T (aktifitas sel T supresor yang meningkat dan sel T helper yang menurun atau sebaliknya).
3. Apakah terdapat pengaruh faktor genetik dan lingkungan pada tahap awal terjadinya penyakit tiroid otoimun.

Kelenjar tiroid merupakan organ yang unik dimana proses otoimun dapat menyebabkan kerusakan jaringan tiroid dan hipotiroidisme (pada tiroiditis Hashimoto) atau menimbulkan stimulasi dan hipertiroidisme (pada penyakit Grave).

Proses otoimun didalam kelenjar tiroid terjadi melalui 2 cara, yaitu :

1. Antibodi yang terbentuk berasal dari tempat yang jauh (diluar kelenjar tiroid) karena pengaruh antigen tiroid spesifik sehingga terjadi imunitas humoral.
2. Zat-zat imun dilepaskan oleh sel-sel folikel kelenjar tiroid sendiri yang menimbulkan imunitas seluler.

Antibodi ini bersifat spesifik, yang disebut sebagai Thyroid Stimulating Antibody (TSAb) atau Thyroid Stimulating Imunoglobulin (TSI). Sekarang telah dikenal beberapa stimulator tiroid yang berperan dalam proses terjadinya penyakit Grave, antara lain :

1. Long Acting Thyroid Stimulator (LATS)
2. Long Acting Thyroid Stimulator-Protector (LATS-P)
3. Human Thyroid Stimulator (HTS)
4. Human Thyroid Adenylate Cyclase Stimulator (HTACS)
5. Thyrotropin Displacement Activity (TDA)

Antibodi-antibodi ini berikatan dengan reseptor TSH yang terdapat pada membran sel folikel kelenjar tiroid, sehingga merangsang peningkatan biosintesis hormon tiroid.

Bukti tentang adanya kelainan sel T supresor pada penyakit Grave berdasarkan hasil penelitian Aoki dan kawan-kawan (1979), yang menunjukkan terjadinya penurunan aktifitas sel T supresor pada penyakit Grave. Tao dan kawan-kawan (1985) membuktikan pula bahwa pada penyakit Grave terjadi peningkatan aktifitas sel T helper. Seperti diketahui bahwa dalam sistem imun , sel limfosit T dapat berperan sebagai helper dalam proses produksi antibodi oleh sel limfosit B atau sebaliknya sebagai supresor dalam menekan produksi antibodi tersebut. Tergantung pada tipe sel T mana yang paling dominan, maka produksi antibodi spesifik oleh sel B dapat mengalami stimulasi atau supresi. Kecenderungan penyakit tiroid otoimun terjadi pada satu keluarga telah diketahui selama beberapa tahun terakhir. Beberapa hasil studi menyebutkan adanya peran Human Leucocyte Antigen (HLA) tertentu terutama pada lokus B dan D. Grumet dan kawan-kawan (1974) telah berhasil mendeteksi adanya HLA-B8 pada 47% penderita penyakit Grave. Meningkatnya frekwensi haplotype HLA-B8 pada penyakit Grave diperkuat pula oleh peneliti-peneliti lain. Studi terakhir menyebutkan bahwa peranan haplotype HLA-B8 pada penyakit Grave berbeda-beda diantara berbagai ras. Gray dan kawan-kawan (1985) menyatakan bahwa peranan faktor lingkungan seperti trauma fisik, emosi, struktur keluarga, kepribadian, dan kebiasaan hidup sehari-hari tidak terbukti berpengaruh terhadap terjadinya penyakit Grave. Sangat menarik perhatian bahwa penyakit Grave sering menjadi lebih berat pada kehamilan trimester pertama, sehingga insiden tertinggi hipertiroidisme pada kehamilan akan ditemukan terutama pada kehamilan trimester pertama. Sampai sekarang faktor penyebabnya belum diketahui dengan pasti. Pada usia kehamilan yang lebih tua, penyakit Grave mempunyai kecenderungan untuk remisi dan akan mengalami eksaserbasi pada periode postpartum. Tidak jarang seorang penderita penyakit Grave yang secara klinis tenang sebelum hamil akan mengalami hipertiroidisme pada awal kehamilan. Sebaliknya pada usia kehamilan yang lebih tua yaitu pada trimester ketiga, respons imun ibu akan tertekan sehingga penderita sering terlihat dalam keadaan remisi. Hal ini disebabkan karena terjadi perubahan sistem imun ibu selama kehamilan. Pada kehamilan akan terjadi penurunan respons imun ibu yang diduga disebabkan karena peningkatan aktifitas sel T supresor janin yang mengeluarkan faktor-faktor supresor. Faktor-faktor supresor ini melewati sawar plasenta sehingga menekan sistem imun ibu. Setelah plasenta terlepas, faktor-faktor supresor ini akan menghilang. Hal ini dapat menerangkan mengapa terjadi eksaserbasi hipertiroidisme pada periode postpartum. Setelah melahirkan terjadi peningkatan kadar TSAb yang mencapai puncaknya 3 sampai 4 bulan postpartum. Peningkatan ini juga dapat terjadi setelah abortus. Suatu survai yang dilakukan oleh Amino dan kawan-kawan (1979-1980) menunjukkan bahwa 5,5% wanita Jepang menderita tiroiditis postpartum. Gambaran klinis tiroiditis postpartum sering tidak jelas dan sulit dideteksi. Tiroiditis postpartum biasanya terjadi 3-6 bulan setelah melahirkan dengan manifestasi klinis berupa hipertiroidisme transien diikuti hipotiroidisme dan kemudian kesembuhan spontan. Pada fase hipertiroidisme akan terjadi peningkatan kadar T4 dan T3 serum dengan ambilan yodium radioaktif yang sangat rendah (0 – 2%). Titer antibodi mikrosomal kadang-kadang sangat tinggi. Fase ini biasanya berlangsung selama 1 – 3 bulan, kemudian diikuti oleh fase hipotiroidisme dan kesembuhan, namun cenderung berulang pada kehamilan berikutnya. Terjadinya tiroiditis postpartum diduga merupakan “rebound phenomenon” dari proses otoimun yang terjadi setelah melahirkan.

.

Pengaruh hipertiroidisme terhadap kehamilan

Hipertiroidisme akan menimbulkan berbagai komplikasi baik terhadap ibu maupun janin dan bayi yang akan dilahirkan.

Komplikasi-komplikasi tersebut antara lain :

I. Komplikasi terhadap ibu :

A. Payah Jantung

Keadaan hipertiroidisme dalam kehamilan dapat meningkatkan morbiditas ibu yang serius, terutama payah jantung. Mekanisme yang pasti tentang terjadinya perubahan hemodinamika pada hipertiroidisme masih simpang siur. Terdapat banyak bukti bahwa pengaruh jangka panjang dari peningkatan kadar hormon tiroid dapat menimbulkan kerusakan miokard, kardiomegali dan disfungsi ventrikel. Hormon tiroid dapat mempengaruhi miokard baik secara langsung maupun tidak langsung.

Pengaruh langsung :

Hormon tiroid dapat mengakibatkan efek inotropik positip dan kronotropik positip pada miokard melalui beberapa cara :

1. Komponen metabolisme :

a. Meningkatkan jumlah mitokondria

b. Meningkatkan sintesis protein terutama sintesis miosin yang menyebabkan aktifitas ATPase miosin meningkat

c. Meningkatkan aktifitas pompa natrium pada sel-sel miokard

d. Meningkatkan ion kalsium miokard yang akan mempengaruhi interaksi aktin-miosin dan menghasilkan eksitasi kontraksi miokard

e. Menyebabkan perubahan aktifitas adenilsiklase sehingga meningkatkan kepekaan miokard terhadap katekolamin.

2. Komponen simpul sinoatrial :

Terjadi pemendekan waktu repolarisasi dan waktu refrakter jaringan atrium, sehingga depolarisasi menjadi lebih cepat. Hal ini menyebabkan takikardia sinus dan fibrilasi atrium.

3. Komponen adrenoreseptor :

Pada hipertiroidisme, densitas adrenoreseptor pada jantung bertambah. Hal ini dikarenakan pengaruh hormon tiroid terhadap interkonversi reseptor alfa dan beta. Hipertiroidisme menyebabkan penambahan reseptor beta dan pengurangan reseptor alfa.

Pengaruh tidak langsung :

1. Peningkatan metabolisme tubuh :

Hormon tiroid menyebabkan metabolisme tubuh meningkat dimana terjadi vasodilatasi perifer, aliran darah yang cepat (hiperdinamik), denyut jantung meningkat sehingga curah jantung bertambah.

2. Sistem simpato-adrenal :

Kelebihan hormon tiroid dapat menyebabkan peningkatan aktifitas sistem simpato-adrenal melalui cara :

a) Peningkatan kadar katekolamin

b) Meningkatnya kepekaan miokard terhadap katekolamin

Secara klinis akan terjadi peningkatan fraksi ejeksi pada waktu istirahat, dimana hal ini dapat pula disebabkan oleh kehamilan itu sendiri. Disfungsi ventrikel akan bertambah berat bila disertai dengan anemia, preeklamsia atau infeksi. Faktor-faktor risiko ini sering terjadi bersamaan pada wanita hamil. Davis,LE dan kawan-kawan menyebutkan bahwa payah jantung lebih sering terjadi pada wanita hamil hipertiroidisme yang tidak terkontrol terutama pada trimester terakhir.

Krisis tiroid

Salah satu komplikasi gawat yang dapat terjadi pada wanita hamil dengan hipertiroidisme adalah krisis tiroid. Hal ini dapat terjadi karena adanya faktor-faktor pencetus antara lain persalinan, tindakan operatif termasuk bedah Caesar, trauma dan infeksi. Selain itu krisis tiroid dapat pula terjadi pada pasien-pasien hipertiroidisme hamil yang tidak terdiagnosis atau mendapat pengobatan yang tidak adekuat. Menurut laporan Davis LE dan kawan-kawan, dari 342 penderita hipertiroidisme hamil, krisis tiroid terjadi pada 5 pasien yang telah mendapat pengobatan anti tiroid, 1 pasien yang mendapat terapi operatif , 7 pasien yang tidak terdiagnosis dan tidak mendapat pengobatan. Krisis tiroid ditandai dengan manifestasi hipertiroidisme yang berat dan hiperpireksia. Suhu tubuh dapat meningkat sampai 41oC disertai dengan kegelisahan, agitasi, takikardia, payah jantung, mual muntah, diare,delirium, psikosis, ikterus dan dehidrasi.

II. Komplikasi terhadap janin dan neonatus :

Untuk memahami patogenesis terjadinya komplikasi hipertiroidisme pada kehamilan terhadap janin dan neonatus, perlu kita ketahui mekanisme hubungan ibu janin pada hipertiroidisme. Sejak awal kehamilan terjadi perubahan-perubahan faal kelenjar tiroid sebagaimana dijelaskan sebelumnya, sedangkan kelenjar tiroid janin baru mulai berfungsi pada umur kehamilan minggu ke 12-16. Hubungan ibu janin dapat dilihat pada gambar dibawah ini :

TSH tidak dapat melewati plasenta, sehingga baik TSH ibu maupun TSH janin tidak saling mempengaruhi. Hormon tiroid baik T3 maupun T4 hanya dalam jumlah sedikit yang dapat melewati plasenta. TSI atau TSAb dapat melewati plasenta dengan mudah. Oleh karena itu bila kadar TSI pada ibu tinggi, maka ada kemungkinan terjadi hipertiroidisme pada janin dan neonatus. Obat-obat anti tiroid seperti PTU dan Neo Mercazole, zat-zat yodium radioaktif dan yodida, juga propranolol dapat dengan mudah melewati plasenta. Pemakaian obat-obat ini dapat mempengaruhi kehidupan dan perkembangan janin. Pemakaian zat yodium radioaktif merupakan kontra indikasi pada wanita hamil karena dapat menyebabkan hipotiroidisme permanen pada janin.

Hipertiroidisme janin dan neonatus :

Hipertiroidisme janin dapat terjadi karena transfer TSI melalui plasenta terutama bila ibu hamil hipertiroidisme tidak mendapat pengobatan anti tiroid. Hipertiroidisme janin dapat pula terjadi pada ibu hamil yang mendapat pengobatan hormon tiroid setelah mengalami operasi tiroidektomi, sedangkan didalam serumnya kadar TSI masih tinggi. Diagnosis ditegakkan dengan adanya peningkatan kadar TSI ibu dan bunyi jantung janin yang tetap diatas 160 x per menit. Kurang lebih 1% wanita hamil dengan riwayat penyakit Grave akan melahirkan bayi dengan hipertiroidisme. Hipertiroidisme neonatus kadang-kadang tersembunyi, biasanya berlangsung selama 2 sampai 3 bulan. Hipertiroidisme neonatus disertai dengan mortalitas yang tinggi. Komplikasi jangka panjang pada bayi yang bertahan hidup akan mengakibatkan terjadinya kraniosinostosis prematur yang menimbulkan gangguan perkembangan otak. Kematian biasanya terjadi akibat kelahiran prematur, berat badan lahir rendah dan penyakit jantung kongestif. Diagnosis hipertiroidisme neonatus ditegakkan atas dasar gambaran klinis dan laboratorium. Adanya struma, eksoftalmos dan takikardia pada bayi yang hiperaktif dengan kadar tiroksin serum yang meningkat sudah cukup untuk dipakai sebagai pegangan diagnosis. Namun dapat pula terjadi gambaran klinis yang lain seperti payah jantung, hepatosplenomegali, ikterus dan trombositopenia.

Hipotiroidisme janin dan neonatus

Penggunaan obat-obat anti tiroid selama kehamilan dapat menimbulkan struma dan hipotiroidisme pada janin, karena dapat melewati sawar plasenta dan memblokir faal tiroid janin. Penurunan kadar hormon tiroid janin akan mempengaruhi sekresi TSH dan menyebabkan pembesaran kelenjar tiroid. Menurut Cooper DS, frekuensi struma pada neonatus akibat pengobatan anti tiroid pada wanita hamil diperkirakan 10%. Davis LE dan kawan-kawan melaporkan bahwa dari 36 ibu hamil hipertiroidisme yang diobati dengan anti tiroid, terdapat 1 kasus neonatus yang mengalami struma dan hipotiroidisme. Cheron dan kawan-kawan dalam penelitiannya melaporkan bahwa hanya 1 dari 11 neonatus mengalami struma dan hipotiroidisme setelah ibunya mendapat terapi PTU 400 mg perhari. Namun walaupun 10 neonatus lainnya berada dalam keadaan eutiroid, terjadi pula penurunan kadar tiroksin dan peningkatan kadar TSH yang ringan. Hal ini menunjukkan telah terjadi hipotiroidisme transien pada 10 neonatus tersebut. Penyebab hipotiroidisme janin yang lain adalah pemberian preparat yodida selama kehamilan. Dosis yodida sebesar 12 mg perhari sudah dapat menimbulkan hipotiroidisme pada janin. Hipotiroidisme akibat pemakaian yodida ini akan menimbulkan struma yang besar dan dapat menyumbat saluran nafas janin. Untuk mendiagnosis hipotiroidisme pada janin, Perelman dan kawan-kawan melakukannya dengan pemeriksaan contoh darah janin perkutan melalui bantuan USG, yang menunjukkan kadar TSH yang tinggi dan kadar tiroksin yang rendah.

Diagnosis

Gambaran klinis

Secara klinis diagnosis hipertiroidisme dalam kehamilan sulit ditegakkan, karena kehamilan itu sendiri dapat memberikan gambaran yang mirip dengan hipertiroidisme. Pada kehamilan normal dapat ditemukan pula manifestasi hiperdinamik dan hipermetabolik seperti pada keadaan hipertiroidisme. Disamping itu penambahan berat badan yang terjadi pada kehamilan dapat menutupi gejala penurunan berat badan yang terjadi pada hipertiroidisme. Oleh karena itu pegangan klinis untuk diagnosis sebaiknya jangan dipakai. Walaupun demikian pada seorang penderita hipertiroidisme Grave yang sudah dikenal, gambaran klinis yang klasik dapat dipakai sebagai pegangan diagnosis. Tanda klinis yang dapat digunakan sebagai pegangan diagnosis adalah adanya tremor, kelainan mata yang non infiltratif atau yang infiltratif, berat badan menurun tanpa diketahui sebabnya, miksedema lokal, miopati dan onikolisis. Semua keadaan ini tidak pernah terjadi pada kehamilan normal. Bila nadi istirahat lebih dari 100 kali permenit dan tidak melambat dengan perasat Valsalva, hal ini memberi kemungkinan kuat adanya hipertiropidisme.

Pasien-pasien dengan hipertiroidisme hamil dapat mengalami hiperemesis gravidarum yang hanya dapat diatasi dengan obat-obat anti tiroid.

Laboratorium :

1. Kadar T4 dan T3 total

Kadar T4 total selama kehamilan normal dapat meningkat karena peningkatan kadar TBG oleh pengaruh estrogen. Namun peningkatan kadar T4 total diatas 190 nmol/liter (15 ug/dl) menyokong diagnosis hipertiroidisme.

2. Kadar T4 bebas dan T3 bebas (fT4 dan fT3)

Pemeriksaan kadar fT4 dan fT3 merupakan prosedur yang tepat karena tidak dipengaruhi oleh peningkatan kadar TBG. Beberapa peneliti melaporkan bahwa kadar fT4 dan fT3 sedikit menurun pada kehamilan, sehingga kadar yang normal saja mungkin sudah dapat menunjukkan hipertiroidisme.

3. Indeks T4 bebas (fT4I)

Pemeriksaan fT4I sebagai suatu tes tidak langsung menunjukkan aktifitas tiroid yang tidak dipengaruhi oleh kehamilan merupakan pilihan yang paling baik. Dari segi biaya, pemeriksaan ini cukup mahal oleh karena dua pemeriksaan yang harus dilakukan yaitu kadar fT4 dan T3 resin uptake (ambilan T3 radioaktif). Tetapi dari segi diagnostik, pemeriksaan inilah yang paling baik pada saat ini.

4. Tes TRH

Tes ini sebenarnya sangat baik khususnya pada penderita hipertiroidisme hamil dengan gejala samar-samar. Sayangnya untuk melakukan tes ini membutuhkan waktu dan penderita harus disuntik TRH dulu.

5. TSH basal sensitif

Pemeriksaan TSH basal sensitif pada saat ini sudah mulai populer sebagai tes skrining penderita penyakit tiroid. Bukan hanya untuk diagnosis hipotiroidisme, tetapi juga untuk hipertiroidisme termasuk yang subklinis. Dengan pengembangan tes ini, maka tes TRH mulai banyak ditinggalkan.

6. Thyroid Stimulating Immunoglobulin (TSI)

Pemeriksaan kadar TSI dianggap cukup penting pada penderita hipertiroidisme Grave hamil. Kadar yang tetap tinggi mempunyai 2 arti penting yaitu :

a. Menunjukkan bahwa apabila obat anti tiroid dihentikan, kemungkinan besar penderita akan relaps. Dengan kata lain obat anti tiroid tidak berhasil menekan proses otoimun.

b. Ada kemungkinan bayi akan menjadi hipertiroidisme, mengingat TSI melewati plasenta dengan mudah.

Penatalaksanaan

Oleh karena yodium radioaktif merupakan kontra indikasi terhadap wanita hamil, maka pengobatan hipertiroidisme dalam kehamilan terletak pada pilihan antara penggunaan obat-obat anti tiroid dan tindakan pembedahan. Namun obat-obat anti tiroid hendaklah dipertimbangkan sebagai pilihan pertama.

Obat-obat anti tiroid

Obat-obat anti tiroid yang banyak digunakan adalah golongan tionamida yang kerjanya menghambat sintesis hormon tiroid melalui blokade proses yodinasi molekul tirosin. Obat-obat anti tiroid juga bersifat imunosupresif dengan menekan produksi TSAb melalui kerjanya mempengaruhi aktifitas sel T limfosit kelenjar tiroid. Oleh karena obat ini tidak mempengaruhi pelepasan hormon tiroid, maka respons klinis baru terjadi setelah hormon tiroid yang tersimpan dalam koloid habis terpakai. Jadi waktu yang dibutuhkan untuk mencapai keadaan eutiroid tergantung dari jumlah koloid yang terdapat didalam kelenjar tiroid. Pada umumnya perbaikan klinis sudah dapat terlihat pada minggu pertama dan keadaan eutiroid baru tercapai setelah 4-6 minggu pengobatan. Propylthiouracil (PTU) dan metimazol telah banyak digunakan pada wanita hamil hipertiroidisme. Namun PTU mempunyai banyak kelebihan dibandingkan metimazol antara lain :

a) PTU dapat menghambat perubahan T4 menjadi T3 disamping menghambat sintesis hormon tiroid.

b) PTU lebih sedikit melewati plasenta dibandingkan metimazol karena PTU mempunyai ikatan protein yang kuat dan sukar larut dalam air.

Selain itu terdapat bukti bahwa metimazol dapat menimbulkan aplasia cutis pada bayi. Oleh karena itu, PTU merupakan obat pilihan pada pengobatan hipertiroidisme dalam kehamilan. Pada awal kehamilan sebelum terbentuknya plasenta, dosis PTU dapat diberikan seperti pada keadaan tidak hamil, dimulai dari dosis 100 sampai 150 mg setiap 8 jam. Setelah keadaan terkontrol yang ditunjukkan dengan perbaikan klinis dan penurunan kadar T4 serum, dosis hendaknya diturunkan sampai 50 mg 4 kali sehari. Bila sudah tercapai keadaan eutiroid, dosis PTU diberikan 150 mg per hari dan setelah 3 minggu diberikan 50 mg 2 kali sehari. Pemeriksaan kadar T4 serum hendaknya dilakukan setiap bulan untuk memantau perjalanan penyakit dan respons pengobatan. Pada trimester kedua dan ketiga, dosis PTU sebaiknya diturunkan serendah mungkin. Dosis PTU dibawah 300 mg per hari diyakini tidak menimbulkan gangguan faal tiroid neonatus. Bahkan hasil penelitian Cheron menunjukkan bahwa dari 11 neonatus hanya 1 yang mengalami hipotiroidisme setelah pemberian 400 mg PTU perhari pada ibu hamil hipertiroidisme. Namun keadaan hipertiroidisme maternal ringan masih dapat ditolerir oleh janin daripada keadaan hipotiroidisme. Oleh karena itu kadar T4 dan T3 serum hendaknya dipertahankan pada batas normal tertinggi.

Selama trimester ketiga dapat terjadi penurunan kadar TSAb secara spontan, sehingga penurunan dosis PTU tidak menyebabkan eksaserbasi hipertiroidisme. Bahkan pada kebanyakan pasien dapat terjadi remisi selama trimester ketiga, sehingga kadang-kadang tidak diperlukan pemberian obat-obat anti tiroid. Namun Zakarija dan McKenzie menyatakan bahwa walaupun terjadi penurunan kadar TSAb selama trimester ketiga, hal ini masih dapat menimbulkan hipertiroidisme pada janin dan neonatus. Oleh karena itu dianjurkan untuk tetap meneruskan pemberian PTU dosis rendah (100-200 mg perhari). Dengan dosis ini diharapkan dapat memberikan perlindungan terhadap neonatus dari keadaan hipertiroidisme.

Biasanya janin mengalami hipertiroidisme selama kehidupan intra uterin karena ibu hamil yang hipertiroidisme tidak mendapat pengobatan atau mendapat pengobatan anti tiroid yang tidak adekuat. Bila keadaan hipertiroidisme masih belum dapat dikontrol dengan panduan pengobatan diatas, dosis PTU dapat dinaikkan sampai 600 mg perhari dan diberikan lebih sering, misalnya setiap 4 – 6 jam. Alasan mengapa PTU masih dapat diberikan dengan dosis tinggi ini berdasarkan hasil penelitian Gardner dan kawan-kawan bahwa kadar PTU didalam serum pada trimester terakhir masih lebih rendah dibandingkan kadarnya post partum. Namun dosis diatas 600 mg perhari tidak dianjurkan.

Pemberian obat-obat anti tiroid pada masa menyusui dapat pula mempengaruhi faal kelenjar tiroid neonatus. Metimazol dapat dengan mudah melewati ASI sedangkan PTU lebih sukar. Oleh karena itu metimazol tidak dianjurkan pada wanita yang sedang menyusui. Setelah pemberian 40 mg metimazol, sebanyak 70 ug melewati ASI dan sudah dapat mempengaruhi faal tiroid neonatus. Sebaliknya hanya 100 ug PTU yang melewati ASI setelah pemberian dosis 400 mg dan dengan dosis ini tidak menyebabkan gangguan faal tiroid neonatus. Menurut Lamberg dan kawan-kawan, PTU masih dapat diberikan pada masa menyusui asalkan dosisnya tidak melebihi 150 mg perhari. Selain itu perlu dilakukan pengawasan yang ketat terhadap faal tiroid neonatus.

Beta bloker

Gladstone melaporkan bahwa penggunaan propranolol dapat menyebabkan plasenta yang kecil, hambatan pertumbuhan janin, gangguan respons terhadap anoksia, bradikardia postnatal dan hipoglikemia pada neonatus. Oleh karena itu propranolol tidak dianjurkan sebagai obat pilihan pertama jangka panjang terhadap hipertiroidisme pada wanita hamil. Walaupun demikian cukup banyak peneliti yang melaporkan bahwa pemberian beta bloker pada wanita hamil cukup aman. Beta bloker dapat mempercepat pengendalian tirotoksikosis bila dikombinasi dengan yodida. Kombinasi propranolol 40 mg tiap 6 jam dengan yodida biasanya menghasilkan perbaikan klinis dalam 2 sampai 7 hari. Yodida secara cepat menghambat ikatan yodida dalam molekul tiroglobulin (efek Wolff-Chaikoff) dan memblokir sekresi hormon tiroid. Namun pengobatan yodida jangka panjang dapat berakibat buruk karena menyebabkan struma dan hipotiroidisme pada janin. Sebagai pengganti dapat diberikan larutan Lugol 5 tetes 2 kali sehari, tapi tidak boleh lebih dari 1 minggu.

Tindakan operatif

Tiroidektomi subtotal pada wanita hamil sebaiknya ditunda sampai akhir trimester pertama karena dikawatirkan akan meningkatkan risiko abortus spontan. Lagipula tindakan operatif menimbulkan masalah tersendiri, antara lain :

a) Mempunyai risiko yang tinggi karena dapat terjadi komplikasi fatal akibat pengaruh obat-obat anestesi baik terhadap ibu maupun janin.

b) Dapat terjadi komplikasi pembedahan berupa paralisis nervus laryngeus, hipoparatiroidisme dan hipotiroidisme yang sukar diatasi.

c) Tindakan operatif dapat mencetuskan terjadinya krisis tiroid.

Pembedahan hanya dilakukan terhadap mereka yang hipersensitif terhadap obat-obat anti tiroid atau bila obat-obat tersebut tidak efektif dalam mengontrol keadaan hipertiroidisme serta apabila terjadi gangguan mekanik akibat penekanan struma. Sebelum dilakukan tindakan operatif, keadaan hipertiroisme harus dikendalikan terlebih dahulu dengan obat-obat anti tiroid untuk menghindari terjadinya krisis tiroid. Setelah operasi, pasien hendaknya diawasi secara ketat terhadap kemungkinan terjadinya hipotiroidisme. Bila ditemukan tanda-tanda hipotiroidisme, dianjurkan untuk diberikan suplementasi hormon tiroid.

Simpulan :

1. Hipertiroidisme dalam kehamilan lebih sering disebabkan oleh penyakit Grave yang merupakan penyakit otoimun.

2. Diagnosis hipertiroidisme dalam kehamilan secara klinis sulit ditegakkan, oleh karena itu perlu dibantu dengan pemeriksaan laboratorium penunjang.

3. Pemeriksaan laboratorium yang paling ideal adalah pemeriksaan fT4I, karena tidak dipengaruhi oleh proses kehamilan.

4. Prioritas penatalaksanaan hipertiroidisme dalam kehamilan adalah dengan pemberian obat-obat anti tiroid dan PTU merupakan obat pilihan yang paling aman.

5. Propranolol dan preparat yodida hanya diberikan sebagai tambahan pada keadaan hiperdinamik dan hipermetabolik yang berat dan tidak boleh diberikan lebih dari 1 minggu.

6. Tindakan operatif hanya dilakukan pada keadaan-keadaan :

a. Hipersensitif terhadap obat-obat anti tiroid

b. Obat anti tiroid tidak efektif dalam mengendalikan keadaan hipertiroidismenya

c. Terjadi gangguan mekanik akibat penekanan struma

7. Tindakan operatif sebaiknya ditunda sampai akhir trimester pertama.

8. Terapi dengan yodium radioaktif merupakan kontraindikasi pada wanita hamil karena dapat menimbulkan hipotiroidisme permanen pada janin.

Daftar pustaka :

1. Cheron RG. Neonatal thyroid function after PTU therapy for maternal Graves’ disease. N Engl J Med.1981;304:525-528.

2. Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR. Maternal and fetal thyroid function. N Engl J Med 1994;331:1072–8.

3. Glinoer D. The Regulation of Thyroid Function in Pregnancy: Pathways of Endocrine Adaptation from Physiology to Pathology. Endocr Rev.1997;l8(3):404-433.

4. Lazarus JH. Hyperthyroidism during pregnancy: etiology, diagnosis and management. Women’s Health 2005;1:97-104

5. Casey BM, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Leveno KJ, Cunningham FG. Subclinical hyperthyroidism and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol 2006;107:337-41.

6. Glinoer D. Thyroid dysfunction in the pregnant patient. (Chapter 14.) In: Thyroid disease manager.2007. www.thyroidmanager.org/Chapter14/14-frame.htm